Biologia brodawczaka odwróconego

Brodawczak odwrócony jest typem łagodnego nowotworu wywodzącego się z nabłonka błon śluzowej nosa i zatok przynosowych. Codzienna praktyka lekarska dowodzi, że stanowi on istotny problem kliniczny, z tendencją do nawrotów po leczeniu operacyjnym. Problematyka związana z brodawczakiem, dotyczy przede wszystkim jego etiologii, epidemiologii, biologii a także jego transformacji w postać złośliwą.

W kontekście populacyjnym

Zgodnie z danymi epidemiologicznymi, brodawczak odwrócony stanowi 0,5-4% pierwotnych guzów nosa. Ten rodzaj nowotworu, diagnozowany jest częściej u mężczyzn niż u kobiet, w przedziale wiekowym między 40. a 60. rokiem życia. Z klinicznego punktu widzenia, cechuje go miejscowa złośliwość oraz wysoki wskaźnik nawrotów (od 20 do 47%).

Aspekt kliniczny

Podział histopatologiczny brodawczaków jamy nosa i zatok przynosowych, to stworzona w 1991 r. przez WHO klasyfikacja, która dzieli zmiany na określone typy: Exophytic papilloma (enverted papilloma) – guz o charakterze łagodnym, stanowiący około 5% brodawczaków, Inverted papilloma (brodawczak odwrócony) oraz Oncocytic (cylindrical) papilloma – charakteryzujący się najmniejszą progresją w postać złośliwą, stanowiący około 30% brodawczaków oraz zajmujący głównie sitowie.

By zakwalifikować guza do grupy klinicznej brodawczaka odwróconego, stosuje się podziały wg Krouse’a, Hanna oraz Cannady, które uwzględniają przede wszystkim, rozległość obszaru jaki zajmuje guz w obrębie jam nosa i zatok przynosowych.

Czynniki patogenne

Do głównych czynników, które stwarzają zagrożenie zachorowania na nowotwór, zalicza się: infekcję HPV, alergię, przewlekłe zapalenie zatok, ekspozycję zawodową, palenie papierosów, a także czynniki genetyczne. Szczególną uwagę specjalistów przykuwa infekcja wirusem HPV (human papillomavirus) w kontekście rozpatrywania czynników etiologicznych brodawczaka odwróconego, gdyż średnio w ¼ przypadków zachorowań na brodawczaka odwróconego, wykrywany jest materiał genetyczny HPV. Co więcej, badania wykazały także, że infekcja HPV wpływa na białka cyklu komórkowego, powodując niestabilność genomu komórek nowotworu, a tym samym obniżenie poziom białka p53, co jest czynnikiem generującym wzmożoną karcynogenezę poprzez nadmierną proliferację komórkową.

Innym tematem, który skupia uwagę specjalistów, jest problem polipów nosa, w kontekście ich roli w inicjowaniu stanu zapalnego i powstaniu metaplazji nabłonka.

Na gruncie polskim wykazano, że istotna dla rozwoju brodawczaka okazuje się obecność genu dla metalotioneiny 2A (MT2A), które stanowią grupę białek ze zdolnością do łączenia się z jonami metali. Ich zadaniem jest ochrona przed toksycznymi metalami ciężkimi oraz jonami innych metali, a także regulacja mechanizmów biologicznych, takich jak proliferacja.

Nawrotowe tendencje

Brodawczak odwrócony ma dużą skłonność do nawrotów. Jak wskazuje literatura specjalistyczna – do 30 % przypadków, to nawroty po pierwotnym leczeniu operacyjnym. Miejsce, w jakim najczęściej występuje nawrót, to zazwyczaj pierwotna lokalizacja guza, co tłumaczone jest zwykle faktem niecałkowitego usunięcia błon śluzowych i okostnej w miejscu przyczepu brodawczaka. Zasadniczo zakłada się więc, że warunkiem uniknięcia nawrotów, jest całkowita i doszczętna resekcja wraz z błoną śluzową i okostną w zakresie przynajmniej 5 mm wokół miejsca przyczepu guza podczas pierwszego zabiegu operacyjnego.

Pomocnym badaniem w diagnostyce oraz przygotowaniu się do zabiegu, jest badanie obrazowe TK, które pokazuje miejscową ossyfikację o charakterze zlokalizowanym i ekscentrycznym – typowym dla brodawczaka i pozwala na odróżnienie od rozproszonego i koncentrycznego pogrubienia kości, co odpowiada stanowi zapalnemu. Można więc stwierdzić, że wysoka korelacja między miejscem przyczepu guza a lokalną ossyfikacją może przyczynić się do ułatwienia przedoperacyjnej oceny miejsca przyczepu brodawczaka oraz zaplanowania operacji z zaoszczędzeniem struktur anatomicznych, które są niezajęte.

Dotychczas nie znaleziono powiązań pomiędzy stopniem zaawansowania nowotworu, a wystąpieniem nawrotów jak i rodzajem zastosowanej techniki operacyjnej (tradycyjnej – z dojścia zewnętrznego oraz endoskopowej bądź obu jednocześnie). Należy jednak mieć na uwadze, że kolejne podejścia do leczenia operacyjnego jest związana z podwyższonym ryzykiem pozostawienia tkanek nowotworu, a co za tym idzie, ze zwiększonym ryzykiem nawrotu nowotworu.

fot. panthermedia

Proces monitorowania rozwoju brodawczaka oraz efektów pooperacyjnych jest badanie TK oraz badanie MR wraz z badaniem endoskopowym. Kontrole pozabiegowe powinny być prowadzone co najmniej 5 lat po zabiegu, gdyż jest to czas w którym obserwuje się najczęstsze nawroty.

Proces zezłośliwienia nowotworu

Przekształcenie brodawczaka odwróconego w postać złośliwą to około od 2 do 53%. Niektóre źródła podają wartości pomiędzy 5 a 15%. Najczęściej spotykaną postacią złośliwą brodawczaka odwróconego jest rak płaskonabłonkowy (SCC), który występuje w około 10 - 15% przypadków. Zdarzają się jednak sytuacje, w których brodawczak odwrócony przekształca się w raka kolczystokomórkowego, który może powstać na bazie brodawczaka odwróconego jako progresja zmian dysplastycznych, ale także bez związku z łagodną jego postacią - ze zmienionego dysplastycznie nabłonka jam nosa i zatok.

Najrzadszymi przypadkami złośliwej postaci brodawczaka są: rak brodawczakowaty, niskozróżnicowany oraz mukoepidermalny.

Najnowsze badania nad przechodzeniem postaci łagodnej brodawczaka odwróconego w postać złośliwą, mówią o wpływie limfocytów Treg (limfocyty T regulatorowe) na powstanie SCC (squamous cell carcinoma). Podwyższony poziom limfocytów Treg został bowiem wykryty w tkankach oraz we krwi, krążącej w naczyniach wokół guza. Zastosowanie mikroiniekcji przeciwciał anty-TGF-b oraz anty-CCL22 może stanowić nowe podejście w leczeniu SCC. Uznanie limfocytów Treg jako markera progresji brodawczaka odwróconego do formy SCC wymaga jednak potwierdzenia oraz prowadzenia dalszych badań.

Wątpliwości

Biologia brodawczaka odwróconego nie jest w dalszym ciągu jednoznaczna i stanowi ona wyzwanie diagnostyczne i terapeutyczne dla specjalistów. Wymaga to prowadzenia wielu badań oraz obserwacji klinicznych w celu przyspieszenia diagnozy oraz zwiększenia możliwości zapobiegania nawrotom nowotworu. [1]